Eliminés de la Ligue des champions dès la phase de groupes, dans une poule comprenant notamment le Paris Saint-Germain et le RB Leipzig, les Red Devils se préparent à défier les actuels leaders du championnat d'Espagne. Autre affiche des seizièmes de finale, qui auront lieu les 18 et 25 février 2021, les Portugais de Benfica défieront Arsenal, mal en point avec une 15e place provisoire en Premier League.

Deuxième de son groupe de C3 malgré une victoire spectaculaire contre Milan, Lille a hérité d'un gros morceau avec l'Ajax Amsterdam, troisième de sa poule en C1. Il s'agira de retrouvailles entre deux clubs qui s'étaient affrontés en Ligue des champions l'an dernier. Les Néerlandais, qui écrasent leur championnat national, s'étaient imposés à deux reprises contre des Nordistes qui ont pris dimanche la tête du championnat de France.

Parmi les autres grandes équipes en seizièmes de finale, le leader du championnat d'Allemagne Leverkusen affrontera les Young Boys de Berne et Tottenham défiera Wolfsberger. L'AC Milan a hérité de l'Etoile rouge de Belgrade.